프롤리아프리필드시린지 사용 전 필수확인 3가지!
효능·효과, 사용법, 주의사항(부작용)
의약품 개요 (Prolia Prefilled Syringe)
안녕하세요~ 즐거운 하루 잘 보내고 계신가요?
"건강할 때 건강함을 지키는 것은
의외로 대단한 결단이 필요하다."
- 제러미 벤담 -
오늘은 암젠코리아유한회사社의 프롤리아프리필드시린지에 대해 알아보겠습니다. 의약품의 영문명은 Prolia Prefilled Syringe입니다.
식품의약품안전처에서 대사성 의약품으로 분류하였으며 전문 의약품입니다.
식품의약품안전처에서 대사성 의약품으로 분류하였으며 전문 의약품입니다.
※ 전문 의약품은 반드시 처방전이 있어야 구입이 가능합니다.
(부작용의 위험성이 상대적으로 크기 때문에 의사의 진단과 지시에 따라 복용(투여)해야 합니다.)
(부작용의 위험성이 상대적으로 크기 때문에 의사의 진단과 지시에 따라 복용(투여)해야 합니다.)
프롤리아프리필드시린지은 뼈를 파괴하는 세포의 작용을 억제하여 골량감소 및 골절을 방지해주는 약이고, 무색 내지 약간 노란색이고 투명하거나 유백광이 있으며 입자를 거의 포함하지 않는 액이 무색 투명한 프리필드시린지에 들어 있는 주사제 형태이며 투여 경로는 주사입니다.
의약품 제형별 올바른 복약지도(사용방법) 및 주의사항
의약품 제형별 올바른 복약지도(사용방법) 및 주의사항 1. 연고·크림 복약지도(사용방법) 및 주의사항 연고 크림 의약품 제형별 올바른 복약지도(사용방법) 및 주의사항 1) 연고·크림 복약지도(
101.archiveh.com
보관방법은 밀봉용기에 동결을 피하여 차광, 냉장(2~8℃) 보관하시면 됩니다.
급여정보는 「보험코드 : 052300041, 215678원/1mL/관, 급여(2017.10.01)」입니다. 보험금 청구 관련하여 급여정보가 필요하신 분은 참고하시면 됩니다.
프롤리아프리필드시린지의 성분과 성분별 약효는 아래와 같습니다.
○ 성분 : Denosumab : 호르몬 & 대사관련 질환 > 골다공증 치료제 (파제트병,고칼슘혈증 포함) > 기타 > 골파괴 억제
○ 성분별 약효
- Denosumab : 호르몬 & 대사관련 질환 > 골다공증 치료제 (파제트병,고칼슘혈증 포함) > 기타 > 골파괴 억제
○ 성분 : Denosumab : 호르몬 & 대사관련 질환 > 골다공증 치료제 (파제트병,고칼슘혈증 포함) > 기타 > 골파괴 억제
○ 성분별 약효
- Denosumab : 호르몬 & 대사관련 질환 > 골다공증 치료제 (파제트병,고칼슘혈증 포함) > 기타 > 골파괴 억제
아래에서는 프롤리아프리필드시린지 사용 전에 반드시 알아야 할 효능·효과, 사용법, 주의사항(부작용)에 대해 알아보겠습니다.
확인해야 할|프롤리아프리필드시린지|Prolia Prefilled Syringe|대사성 의약품|주의사항|부작용|효과|효능|복용방법|사용법|보관방법|급여정보|가격|
프롤리아프리필드시린지 효능·효과
프롤리아프리필드시린지는 아래와 같은 질환 및 증상의 치료·개선에 효과가 있습니다.
1. 폐경 후 여성 골다공증 환자의 치료
2. 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료
3. 글루코코르티코이드 유발성 골다공증의 치료
4. 안드로겐 차단요법을 받고 있는 비전이성 전립선암 환자의 골 소실 치료
5. 아로마타제 저해제 보조요법을 받고 있는 여성 유방암 환자의 골 소실 치료
2. 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료
3. 글루코코르티코이드 유발성 골다공증의 치료
4. 안드로겐 차단요법을 받고 있는 비전이성 전립선암 환자의 골 소실 치료
5. 아로마타제 저해제 보조요법을 받고 있는 여성 유방암 환자의 골 소실 치료
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프롤리아프리필드시린지 사용법
프롤리아프리필드시린지의 사용법은 아래와 같습니다.
이 약은 보건의료 전문가에 의해 투여되어야 합니다.
이 약 1 시린지(데노수맙 60 mg)를 매 6개월마다 상완, 허벅지 위쪽 또는 복부에 피하 주사합니다.
모든 환자는 칼슘 1000 mg과 비타민D 400 IU 이상을 매일 복용해야 합니다.
정기 투여일에 이 약을 투여하지 못했을 경우, 가능한 빨리 투여합니다. 그 후, 마지막 투여일자로부터 매 6개월마다 투여합니다.
이 약 1 시린지(데노수맙 60 mg)를 매 6개월마다 상완, 허벅지 위쪽 또는 복부에 피하 주사합니다.
모든 환자는 칼슘 1000 mg과 비타민D 400 IU 이상을 매일 복용해야 합니다.
정기 투여일에 이 약을 투여하지 못했을 경우, 가능한 빨리 투여합니다. 그 후, 마지막 투여일자로부터 매 6개월마다 투여합니다.
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프롤리아프리필드시린지 주의사항(부작용 등)
프롤리아프리필드시린지의 주의사항(부작용 등)은 아래와 같습니다.
○ 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 저칼슘혈증 : 저칼슘혈증이 있는 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전에 저칼슘혈증을 치료해야 합니다.
2) 임부 : 이 약은 임부에 투여 시 태아에 위험이 있을 수 있습니다. 임신 가능성이 있는 여성 환자에서, 이 약 치료를 시작하기에 앞서 임신 검사가 수행되어야 합니다.
3) 과민반응 : 이 약의 주성분 및 다른 성분에 대한 전신성 과민반응의 병력이 있는 환자에게 금기입니다. 아나필락시스, 얼굴 부종 및 두드러기 반응을 포함합니다.
3. 약물이상반응
폐경 후 골다공증 환자에서 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(>5%이며 위약군보다 흔한) 약물이상반응은 등 통증, 팔다리 통증, 근골격통, 고콜레스테롤혈증 및 방광염입니다. 췌장염도 임상시험에서 보고되었습니다.
남성 골다공증 환자에서 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(>5%이며 위약군보다 흔한) 약물이상반응은 등 통증, 관절통, 비인두염입니다.
글루코코르티코이드 유발성 골다공증 환자에서 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(> 3% 이며 활성대조군보다 흔한) 약물이상반응은 등 통증, 고혈압, 기관지염 및 두통입니다.
안드로겐 차단요법을 받고 있는 전립선암 환자 또는 아로마타제 저해제 보조 요법을 받고 있는 유방암 환자의 골 소실에 대하여 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(≥10%) 약물이상반응은 관절통, 등 통증입니다. 임상시험에서 팔다리 통증과 근골격통도 보고된 바 있습니다.
폐경 후 골다공증 환자에서 이 약의 투여를 중지하게 한 가장 흔한 약물이상반응은 등 통증과 변비였습니다.
1) 임상시험
① 폐경 후 여성 골다공증 환자의 치료
폐경 후 여성의 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성은 60~91세의 폐경 후 여성 7,808명을 대상으로 한 3년, 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 다국가 임상시험에서 평가되었습니다. 총 3,876명의 여성은 위약을, 3,886명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하투여 받았습니다. 모든 여성은 매일 칼슘 1000 mg 과 비타민 D 400 IU 이상을 보충하도록 하였습니다.
모든 원인에 의한 사망률은 위약군에서는 2.3%(n=90), 시험군에서는 1.8 %(n=70)이었습니다. 치명적이지 않은 중대한 유해사례의 발생률은 위약군에서는 24.2%, 시험군에서는 25.0%였습니다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자의 비율은 위약군, 시험군 각각 2.1%, 2.4%였습니다.
폐경 후 골다공증 여성의 2% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 아래 표 1과 같습니다.
표 1. 폐경 후 골다공증 여성에 대한 임상시험 결과 2% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응
[&C1]저칼슘혈증
임상시험의 모든 방문 시점에서 혈청 칼슘치가 8.5 mg/dL 미만으로 감소하는 현상은 위약군에서는 0.4%, 시험군에서는 1.7%의 여성에서 나타났습니다. 혈청 칼슘치의 최저점은 신기능이 정상인 시험대상자의 경우, 이 약 투여 후 약 10일째에 나타났습니다.
임상시험에서, 신기능 장애 시험대상자들이 정상 신기능 시험대상자보다 혈청 칼슘치가 더 많이 감소하는 경향을 보였습니다. 다양한 신기능 상태의 시험대상자 55명을 대상으로 한 임상시험에서, 혈청 칼슘치가 7.5 mg/dL 미만 또는 증상성 저칼슘혈증이 5명의 시험대상자에서 관찰되었습니다. 이들 시험대상자 중 정상 신기능 군의 시험대상자는 없었으며, 크레아티닌 청소율 50~80 mL/min 군의 10%, 크레아티닌 청소율 < 30 mL/min 군의 29%, 혈액투석군의 29%가 포함되었습니다. 이들 시험대상자들은 칼슘 및 비타민 D를 보충 받지 않았습니다. 폐경 후 골다공증 여성 4,550명을 대상으로 한 임상시험에서, 기저점으로부터 이 약 투여 후 10일까지의 평균 혈청 칼슘치 변화는 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 미만인 시험대상자에서는 -5.5%, 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 이상인 시험대상자에서는 -3.1%였습니다.
심각한 감염
RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)은 활성화된 T 및 B 림프구 및 림프절에서 발현됩니다. 그러므로, 이 약과 같은 RANKL 저해제는 감염 위험성을 증가시킬 수 있습니다.
폐경 후 골다공증 여성 7,808명을 대상으로 한 임상시험에서, 사망을 야기한 감염 발생률은 위약군 및 시험군 모두 0.2%였습니다. 그러나, 치명적이지 않은 심각한 감염 발생률은 위약군에서는 3.3%, 시험군에서는 4.0%였습니다. 복부(위약군 0.7% vs. 시험군 0.9%), 요로(위약군 0.5% vs. 시험군 0.7%), 귀(위약군 0.0% vs. 시험군 0.1%)에서의 심각한 감염으로 인한 입원이 보고되었습니다. 심장내막염은 위약군에서는 0명, 시험군에서는 3명에서 보고되었습니다.
단독(얕은 연조직염) 및 봉와직염(연조직염)을 포함하여 입원을 야기한 피부 감염은 이 약을 투여한 환자에서 더 빈번하게 보고되었습니다(위약군 0.1% 미만, 시험군 0.4%).
기회 감염 발생률은 위약군과 시험군이 유사하였습니다.
피부 반응
이 약을 투여한 환자에서 표피 및 진피 유해사례(예. 피부염, 습진 및 발진)가 유의하게 더 많이 발생하였으며, 이들 증상은 위약군에서는 8.2%, 시험군에서는 10.8%가 발생하였습니다(p < 0.0001). 이들 증상의 대부분은 투여부위에 특이적이지 않았습니다.
턱뼈 괴사
골다공증 임상시험에서 이 약을 투여한 환자에서 턱뼈 괴사가 보고되었습니다.
비정형 전자하부(subtrochanteric) 및 골간(diaphyseal) 골절
골다공증 임상시험에서 이 약을 투여한 환자에서 비정형 대퇴골 골절이 보고되었습니다. 비정형 대퇴골 골절 진단 시점까지 이 약에 노출된 기간은 2.5년이었습니다.
이 약의 치료 중단 후 다발성 척추 골절
골다공증 임상시험에서 이 약을 중단 후 환자에서 다발성 척추 골절이 보고되었습니다. 폐경 후 골다공증 여성을 대상으로 한 3상 시험에서, 이 약을 중단하고 시험에 남아있는 여성의 6%에서 새로운 척추 골절이 발생하였으며, 이 약을 중단하고 시험에 남아있는 여성의 3%에서 새로운 다발성 척추 골절이 발생하였습니다. 다발성 척추 골절 발생까지의 평균 시간은 이 약의 마지막 투여 후 17개월(범위 7-43개월)이었습니다. 과거의 척추 골절력은 이 약 중단 후 나타날 수 있는 다발성 척추 골절의 예측 인자이었습니다.
췌장염
췌장염은 위약군에서는 4명 (0.1%), 시험군에서는 8명 (0.2%)의 시험대상자에서 보고되었습니다. 이들 중 위약군의 1명 및 시험군의 8명은 중대한 이상반응을 보였으며 시험군의 1명은 사망하였습니다. 몇 명의 환자들은 췌장염 병력이 있었습니다. 약물 투여부터 질환 발생까지의 시간은 다양하였습니다.
새로운 악성 종양
새로운 악성 종양의 전체 발생률은 위약군에서는 4.3%, 시험군에서는 4.8%였습니다. 유방 (위약군 0.7% vs. 시험군 0.9%), 생식계통 (위약군 0.2% vs. 시험군 0.5%), 위장관계 (위약군 0.6% vs. 시험군 0.9%)와 관련된 새로운 악성 종양이 보고되었습니다. 약물 노출과의 인과관계는 확립되지 않았습니다.
② 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료
남성 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성은 1년, 무작위, 이중 눈가림, 위약대조 임상시험에서 평가되었습니다. 총 120명의 남성은 위약을, 120명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하투여 받았습니다. 모든 남성은 매일 칼슘 1000 mg과 비타민D 800 IU 이상을 보충하도록 하였습니다.
모든 원인에 의한 사망률은 위약군에서는 0.8% (n=1), 시험군에서는 0.8% (n=1)이었습니다. 치명적이지 않은 중대한 유해사례 발생률은 위약군에서는 7.5%, 시험군에서는 8.3%였습니다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 위약군, 시험군 각각 0%, 2.5%였습니다.
남성 골다공증 환자의 5% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 등 통증 (위약군 6.7%, 시험군 8.3%), 관절통 (위약군 5.8%, 시험군 6.7%), 비인두염 (위약군 5.8%, 시험군 6.7%)이었습니다.
심각한 감염
심각한 감염은 위약군에서 1명 (0.8%)의 시험대상자에서 보고되었고 시험군에서는 없었습니다.
피부 반응
표피 및 진피 유해사례 (예. 피부염, 습진 및 발진)는 위약군에서 4명 (3.3%), 시험군에서 5명 (4.2%)의 시험대상자에서 보고되었습니다.
턱뼈 괴사
턱뼈 괴사는 보고된 바 없습니다.
췌장염
췌장염은 위약군에서 1명 (0.8%), 시험군에서 1명 (0.8%)의 시험대상자에서 보고되었습니다.
새로운 악성 종양
새로운 악성 종양은 위약군에서는 발생하지 않았고 시험군에서는 4명 (3.3%)의 환자에서 보고되었습니다 (3명은 전립선암, 1명은 기저세포암종).
③ 글루코코르티코이드 유발성 골다공증의 치료
글루코코르티코이드 유발성 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성은 7.5 mg/일 이상의 경구 프레드니손(또는 동등)으로 치료받은 20 ~ 94세(평균 연령 63세)의 795명의 환자(남성 30%, 여성 70%)을 대상으로 한 2년, 무작위, 다기관, 이중 눈가림, 평행군, 활성 대조 임상시험의 1년차 1차 분석에서 평가되었습니다. 총 384명의 환자는 5 mg의 경구 비스포스포네이트(활성 대조군)를 매일 복용하였고 394명의 환자는 이 약 60mg을 매 6개월마다 1회 피하 투여 받았습니다. 모든 환자는 매일 칼슘 1000 mg과 비타민D 800 IU 이상을 보충하도록 하였습니다.
모든 원인에 의한 사망률은 활성 대조군에서는 0.5% (n = 2), 시험군에서는 1.5% (n = 6)이었습니다. 중대한 유해사례 발생률은 활성 대조군에서는 17%, 시험군에서는 16%였습니다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 활성 대조군, 시험군 각각 3.6%, 3.8%였습니다.
글루코코르티코이드 유발성 골다공증 환자의 2% 이상에서 보고되었으며, 활성 대조군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 아래 표에 기술되어 있습니다.
표 2. 글루코코르티코이드 유발성 골다공증 환자에 대한 임상시험 결과 2% 이상에서 보고되었으며, 활성 대조군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응
[&C2]* 기저 류마티스성 다발성 근육통의 악화 사례
턱뼈 괴사
턱뼈 괴사는 보고된 바 없습니다.
비정형 전자하부(subtrochanteric) 및 골간(diaphyseal) 골절
이 약을 투여한 환자 1명에서 비정형 대퇴골 골절이 보고되었습니다. 비정형 대퇴골 골절 진단 시점까지 이 약에 노출된 기간은 8.0개월이었습니다.
심각한 감염
심각한 감염은 활성 대조군에서 15명 (3.9%), 시험군에서 17명 (4.3%) 보고되었습니다.
피부 반응
표피 및 진피 이상사례 (예. 피부염, 습진 및 발진)는 활성 대조군에서 16명 (4.2%), 시험군에서 15명 (3.8%)의 시험대상자에서 보고되었습니다.
④ 안드로겐 차단요법(Androgen Deprivation Therapy)을 받고 있는 비전이성 전립선암 환자 또는 아로마타제 저해제(Aromatase Inhibitor) 보조요법을 받고 있는 여성 유방암 환자의 골 소실 치료
안드로겐 차단요법을 받고 있는 남성 비전이성 전립선암 환자의 골 소실 치료에 대한 이 약의 안전성은 48~97세의 남성 1,468명을 대상으로 한 3년, 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 다국가 임상시험에서 평가되었습니다. 총 725명의 남성은 위약, 731명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하 투여받았습니다. 모든 남성은 매일 칼슘 1000 mg 과 비타민D 400 IU 이상을 보충하도록 하였습니다.
중대한 유해사례의 발생률은 위약군에서 30.6%, 시험군에서 34.6%였습니다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 위약군, 시험군에서 각각 6.1%, 7.0%였습니다.
아로마타제 저해제 보조요법을 받고 있는 비전이성 유방암 여성 환자의 골 소실 치료에 대한 이 약의 안전성은 35~84세의 폐경 후 여성 252명을 대상으로 한 2년, 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 다국가 임상시험에서 평가되었습니다. 총 120명의 여성은 위약, 129명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하 투여받았습니다. 모든 여성은 매일 칼슘 1000 mg 과 비타민D 400 IU 이상을 보충하도록 하였습니다.
중대한 유해사례의 발생률은 위약군에서 9.2%, 시험군에서 14.7%였습니다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 위약군, 시험군에서 각각 4.2%, 0.8%였습니다.
안드로겐 차단요법을 받고 있는 전립선암 환자 또는 아로마타제 저해제 보조 요법을 받고 있는 유방암 환자에서 이 약 투여 후 10% 이상에서 보고되고, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 관절통 (위약군 13.0%, 시험군 14.3%)과 등 통증 (위약군 10.5%, 시험군 11.5%)이었습니다. 팔다리 통증 (위약군 7.7%, 시험군 9.9%)과 근골격통 (위약군 3.8%, 시험군 6.0%)도 보고되었습니다. 안드로겐 차단요법을 받고 있는 남성 비전이성 전립선암 환자에서 높은 빈도로 백내장이 관찰되었습니다 (위약군 1.2%, 시험군 4.7%). 저칼슘혈증 (혈청 칼슘 < 8.4 mg/dL)은 시험군 시험대상자에서만 1개월 시점 방문에서 보고되었습니다 (위약군 0%, 시험군 2.4%).
2) 시판 후 사용경험
이 약 시판 후 다음과 같은 약물유해반응이 보고되었습니다.
• 약물 관련 과민반응 : 아나필락시스, 발진, 두드러기, 얼굴부종, 홍반
• 저칼슘혈증 : 중증 증상성 저칼슘혈증
• 중증 사례를 포함한 근골격통
• 부갑상선 호르몬(PTH) : 중증 신 손상 환자 (크레아티닌 청소율 < 30 mL/min) 또는 투석을 받고 있는 환자에서 혈청 PTH의 뚜렷한 상승
• 이 약 중단 후 다발성 척추 골절
• 피부 및 점막의 태선모양 약물 발진 (예, 편평태선 유사반응)
• 탈모
3) 면역원성
이 약은 다른 치료용 단백질처럼 면역원성이 나타날 가능성이 있습니다. 이 약을 5년까지 투여한 시험대상자의 1% 미만 (8,113명 중 55명)에서 이 약에 대한 항체가 생성되었습니다. 이들 중 중화항체에 대하여 양성을 보인 시험대상자는 없었습니다. 항체 생성이 약동학 프로파일, 독성 프로파일 또는 임상반응의 변화와 연관이 있다는 증거는 없었습니다.
○ 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
위험성 요약
이 약은 태아 손상을 일으킬 수 있기 때문에 임신한 여성에서의 사용이 금기입니다. 임신한 여성에게서 어떤 종류든이상 발달에 대한 약물 관련 위해성에 대한 정보를 제공할 수 있는 이 약의 임부 사용 정보는 충분하지 않습니다.사이노몰거스 원숭이에서 임신 기간 동안 매달 체중에 근거한 사람에서의 추천 용량의 50배 높은 용량으로의 이 약의 자궁 내 노출은 유산, 사산, 출생 후 사망의 증가 및 림프절 결여, 비정상적 뼈 성장, 그리고 신생아 성장 저하를 증가시켰다.
데이터
동물시험 데이터
출생 전 발달에 대한 이 약의 영향은 사이노몰거스 원숭이와 유전자 제거로 RANK 리간드(RANKL)를 없앤 유전자 결손 마우스에서 연구되었습니다. 임신 20일째에서 시작해서 임신 전체 기간 동안 이 약을 체중에 근거한 사람에서의 추천 용량의 50배 높은 용량에 해당하는 약리학적 활성 용량으로 피하 투여한 사이노몰거스 원숭이에서 유산, 사산, 출생 후 사망이 증가하였습니다. 새끼에서 겨드랑이, 서혜부, 아래 턱, 장간막 림프절 결여, 비정상적 뼈 성장, 골강도 감소, 조혈 감소, 치아 형성이상, 치열 부정, 신생자 성장 감소가 발견되었습니다. 출생부터 1개월까지의 영아기 동물은측정 가능한이 약 혈중 농도를 보였습니다(모체 농도의 22-621%).
출생부터 6개월까지 회복 기간 후, 골질(quality)과 골강도는 정상으로 돌아왔다. 치아 형성이상은 분명하였으나 치아 맹출(이돋이)에 대한 이상 영향은 없었습니다. 아래 턱과 장간막 림프절은 작지만 존재하였으나 겨드랑이와 서혜부 림프절 결여는 남아있었습니다. 회복된 동물 한 마리의 여러 조직에서 아주 적은 정도에서 중등도의 무기질 침착이 관찰되었습니다. 출산 전 모체 손상의 증거는 없었습니다; 출산하는 동안 드물게 모체에 대한 이상 영향이 발생하였습니다. 모체 유선 발달은 정상이었습니다. 50 mg/kg 용량만 평가되어 이 시험에 대하여 태자 최대무독성량(NOAEL)은 확립되지 않았습니다.자궁에서 이 약에 노출되었던 6개월령의 새끼 암컷의 유선 조직병리는 정상이었습니다; 그러나, 발달 및 수유에 대해 완전히 평가되지 않았습니다.
RANKL 결손 마우스에서 RANKL (데노수맙의 표적)이 없으면 태자 림프절 무발생(agenesis)을 일으켰고, 출생 후의 치아 상태 및 뼈 성장에 장애를 야기하였습니다. 임신한 RANKL 결손 마우스는 모체 유선의 변형 성숙을 보였고 이는 수유 장애를 야기하였습니다.
이 약에 의한 최기형성을 일으키지 않는 용량은 알려지지 않았습니다. 하지만, 사이노몰거스 원숭이에서 22.9 ng/mL의 Cmax가 이 약의 NOEL(RANKL을 저해하지 않음)로 확인되었습니다.
2) 수유부
위험성 요약
사람의 모유에서의 이 약의 존재 여부, 수유 받은 영아에의 영향, 또는 모유 생성에 대한 영향과 관련된 정보는 없습니다. 사이노몰거스 원숭이의 모유에서이 약 마지막 용량 투여 후 1개월까지 이 약이 검출되었으며(모유 : 혈청 비 0.5% 이하) 모체 유선 발달은 정상이었고 수유 장애도 없었습니다. 그러나, RANKL 결손 마우스가 모체 유선의 변형성숙을 보였으며 이로 인해 수유 장애를 보였습니다.
3) 생식 능력이 있는 여성 및 남성
동물 시험 결과에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 일으킬수 있습니다.
임신 검사
이 약의 치료를 시작하기에 앞서, 임신 가능성이 있는 여성의 임신 상태를 확인합니다.
피임
여성
가임 여성에게 치료 기간 동안과 이 약을 마지막으로 투여한 후 최소 5개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권장합니다.
남성
이 약은 이 약을 투여 받은 남성의 정액 중 낮은 농도(혈청 노출의 약 2%)로 존재하였습니다. 성관계를 통해 여성 배우자에게 전달될 수 있는 이 약의 최대량은 처방량인 60 mg을 피하주사 하였을때 보다 11,000배, 원숭이에서의 NOEL보다 최소 38배 낮다.
따라서, 여성 배우자 혹은 태아가 정액으로 인하여 약물학적으로 의미있는 농도의 이 약에 노출될 것으로는 보이지 않으므로 남성의 콘돔 사용은 필요하지 않습니다.
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이 약은 소아의 높은 뼈 성장 속도 및 이 약의 장골 성장과 생치에 대한 잠재적 부정적 영향으로 인하여 4세 이하의 소아에게 권장되지 않습니다. 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.
이 약은 성장판이 열려 있는 소아의 뼈 성장 장애를 일으킬 수 있으며, 치아 맹출(이돋이)을 저해할 수 있습니다. 신생자기의 랫드에 Fc와 결합한 osteoprotegerin(OPG-Fc)을 10 mg/kg 용량 이하로 투여하여 RANKL(이 약 치료의 표적)을 저해하는 것은 뼈 성장 및 치아 맹출(이돋이) 저해와 관련이 있었습니다. 체중(mg/kg)에 기초하여, 청소년기의 영장류에 데노수맙을 사람 권장용량(60 mg을 매 6개월마다 투여) 보다 10배 및 50배 (10, 50 mg/kg 용량) 투여하였을 때, 비정상적 성장판이 나타났고, 이는 이 약의 약리학적 활성과 일치하는 것으로 간주됩니다.
자궁 내에서 데노수맙에 노출되었던 사이노몰거스 원숭이는 골이상, 겨드랑이, 서혜부, 아래 턱, 및 장간막의 림프절 결여, 조혈 감소, 치열 부정(malalignment), 신생자 성장 감소를 보였습니다. 출생 후 노출이 중단되었을 때 골이상은 회복되었지만, 겨드랑이와 서혜부의 림프절은 출생 후 6개월에도 결여되어 있었습니다.
8○ 고령자에 대한 투여
고령 환자에서 용량 조절이 필요하지 않습니다.
이 약의 임상시험에 참여한 총 시험대상자 중, 9,943명(76%)은 65세 이상이었으며, 3,576명(27%)은 75세 이상이었습니다. 남성 골다공증 시험대상자 중 133명(55%)은 65세 이상이었으며 39명(16%)은 75세 이상이었습니다.글루코코르티코이드 유발성 골다공증 시험대상자 중, 355명(47%)은 65세 이상이었으며 132명(17%)는 75세 이상이었습니다.
고령 환자와 젊은 환자 사이에서 이 약의 안전성 및 유효성은 전반적인 차이를 보이지 않았으며, 다른 임상적 경험의 보고 결과 고령 환자와 젊은 환자 사이의 반응 차이가 없었으나, 일부 고령 환자에서 이 약에 대해 더 큰 감수성을 보였습니다.
9. 신 장애 환자에 대한 투여
신 장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않습니다.
임상시험에서 중증의 신기능 장애 환자(크레아티닌 청소율 < 30 mL/min) 또는 투석을 받고 있는 환자에서 저칼슘혈증의 위험이 더 높았습니다. 이 약을 중증의 신기능장애 환자나 투석을 받고 있는 환자에게 투여하였을 때의 유익성-위험성 프로파일을 고려해야 합니다. 칼슘 및 무기질 수치(인 및 마그네슘)를 임상적으로 모니터링하는 것을 적극 권장합니다. 중증의 신기능장애 환자나 투석을 받고 있는 환자가 적절한 양의 칼슘 및 비타민 D를 복용하는 것이 중요하다.
10. 간 장애 환자에 대한 투여
이 약의 약동학에 대한 간 장애의 영향을 평가한 임상시험은 없습니다.
11. 과량 투여시의 처치
이 약을 과량 투여한 경험은 없습니다. 임상시험에서 이 약은 매 4주마다 180 mg까지 투여된 바 있습니다 (6개월 이상 누적 용량 1,080 mg 까지)
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1) 저칼슘혈증 : 저칼슘혈증이 있는 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전에 저칼슘혈증을 치료해야 합니다.
2) 임부 : 이 약은 임부에 투여 시 태아에 위험이 있을 수 있습니다. 임신 가능성이 있는 여성 환자에서, 이 약 치료를 시작하기에 앞서 임신 검사가 수행되어야 합니다.
3) 과민반응 : 이 약의 주성분 및 다른 성분에 대한 전신성 과민반응의 병력이 있는 환자에게 금기입니다. 아나필락시스, 얼굴 부종 및 두드러기 반응을 포함합니다.
3. 약물이상반응
폐경 후 골다공증 환자에서 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(>5%이며 위약군보다 흔한) 약물이상반응은 등 통증, 팔다리 통증, 근골격통, 고콜레스테롤혈증 및 방광염입니다. 췌장염도 임상시험에서 보고되었습니다.
남성 골다공증 환자에서 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(>5%이며 위약군보다 흔한) 약물이상반응은 등 통증, 관절통, 비인두염입니다.
글루코코르티코이드 유발성 골다공증 환자에서 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(> 3% 이며 활성대조군보다 흔한) 약물이상반응은 등 통증, 고혈압, 기관지염 및 두통입니다.
안드로겐 차단요법을 받고 있는 전립선암 환자 또는 아로마타제 저해제 보조 요법을 받고 있는 유방암 환자의 골 소실에 대하여 이 약 투여 후 보고된 가장 흔한(≥10%) 약물이상반응은 관절통, 등 통증입니다. 임상시험에서 팔다리 통증과 근골격통도 보고된 바 있습니다.
폐경 후 골다공증 환자에서 이 약의 투여를 중지하게 한 가장 흔한 약물이상반응은 등 통증과 변비였습니다.
1) 임상시험
① 폐경 후 여성 골다공증 환자의 치료
폐경 후 여성의 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성은 60~91세의 폐경 후 여성 7,808명을 대상으로 한 3년, 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 다국가 임상시험에서 평가되었습니다. 총 3,876명의 여성은 위약을, 3,886명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하투여 받았습니다. 모든 여성은 매일 칼슘 1000 mg 과 비타민 D 400 IU 이상을 보충하도록 하였습니다.
모든 원인에 의한 사망률은 위약군에서는 2.3%(n=90), 시험군에서는 1.8 %(n=70)이었습니다. 치명적이지 않은 중대한 유해사례의 발생률은 위약군에서는 24.2%, 시험군에서는 25.0%였습니다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자의 비율은 위약군, 시험군 각각 2.1%, 2.4%였습니다.
폐경 후 골다공증 여성의 2% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 아래 표 1과 같습니다.
표 1. 폐경 후 골다공증 여성에 대한 임상시험 결과 2% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응
[&C1]저칼슘혈증
임상시험의 모든 방문 시점에서 혈청 칼슘치가 8.5 mg/dL 미만으로 감소하는 현상은 위약군에서는 0.4%, 시험군에서는 1.7%의 여성에서 나타났습니다. 혈청 칼슘치의 최저점은 신기능이 정상인 시험대상자의 경우, 이 약 투여 후 약 10일째에 나타났습니다.
임상시험에서, 신기능 장애 시험대상자들이 정상 신기능 시험대상자보다 혈청 칼슘치가 더 많이 감소하는 경향을 보였습니다. 다양한 신기능 상태의 시험대상자 55명을 대상으로 한 임상시험에서, 혈청 칼슘치가 7.5 mg/dL 미만 또는 증상성 저칼슘혈증이 5명의 시험대상자에서 관찰되었습니다. 이들 시험대상자 중 정상 신기능 군의 시험대상자는 없었으며, 크레아티닌 청소율 50~80 mL/min 군의 10%, 크레아티닌 청소율 < 30 mL/min 군의 29%, 혈액투석군의 29%가 포함되었습니다. 이들 시험대상자들은 칼슘 및 비타민 D를 보충 받지 않았습니다. 폐경 후 골다공증 여성 4,550명을 대상으로 한 임상시험에서, 기저점으로부터 이 약 투여 후 10일까지의 평균 혈청 칼슘치 변화는 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 미만인 시험대상자에서는 -5.5%, 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 이상인 시험대상자에서는 -3.1%였습니다.
심각한 감염
RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)은 활성화된 T 및 B 림프구 및 림프절에서 발현됩니다. 그러므로, 이 약과 같은 RANKL 저해제는 감염 위험성을 증가시킬 수 있습니다.
폐경 후 골다공증 여성 7,808명을 대상으로 한 임상시험에서, 사망을 야기한 감염 발생률은 위약군 및 시험군 모두 0.2%였습니다. 그러나, 치명적이지 않은 심각한 감염 발생률은 위약군에서는 3.3%, 시험군에서는 4.0%였습니다. 복부(위약군 0.7% vs. 시험군 0.9%), 요로(위약군 0.5% vs. 시험군 0.7%), 귀(위약군 0.0% vs. 시험군 0.1%)에서의 심각한 감염으로 인한 입원이 보고되었습니다. 심장내막염은 위약군에서는 0명, 시험군에서는 3명에서 보고되었습니다.
단독(얕은 연조직염) 및 봉와직염(연조직염)을 포함하여 입원을 야기한 피부 감염은 이 약을 투여한 환자에서 더 빈번하게 보고되었습니다(위약군 0.1% 미만, 시험군 0.4%).
기회 감염 발생률은 위약군과 시험군이 유사하였습니다.
피부 반응
이 약을 투여한 환자에서 표피 및 진피 유해사례(예. 피부염, 습진 및 발진)가 유의하게 더 많이 발생하였으며, 이들 증상은 위약군에서는 8.2%, 시험군에서는 10.8%가 발생하였습니다(p < 0.0001). 이들 증상의 대부분은 투여부위에 특이적이지 않았습니다.
턱뼈 괴사
골다공증 임상시험에서 이 약을 투여한 환자에서 턱뼈 괴사가 보고되었습니다.
비정형 전자하부(subtrochanteric) 및 골간(diaphyseal) 골절
골다공증 임상시험에서 이 약을 투여한 환자에서 비정형 대퇴골 골절이 보고되었습니다. 비정형 대퇴골 골절 진단 시점까지 이 약에 노출된 기간은 2.5년이었습니다.
이 약의 치료 중단 후 다발성 척추 골절
골다공증 임상시험에서 이 약을 중단 후 환자에서 다발성 척추 골절이 보고되었습니다. 폐경 후 골다공증 여성을 대상으로 한 3상 시험에서, 이 약을 중단하고 시험에 남아있는 여성의 6%에서 새로운 척추 골절이 발생하였으며, 이 약을 중단하고 시험에 남아있는 여성의 3%에서 새로운 다발성 척추 골절이 발생하였습니다. 다발성 척추 골절 발생까지의 평균 시간은 이 약의 마지막 투여 후 17개월(범위 7-43개월)이었습니다. 과거의 척추 골절력은 이 약 중단 후 나타날 수 있는 다발성 척추 골절의 예측 인자이었습니다.
췌장염
췌장염은 위약군에서는 4명 (0.1%), 시험군에서는 8명 (0.2%)의 시험대상자에서 보고되었습니다. 이들 중 위약군의 1명 및 시험군의 8명은 중대한 이상반응을 보였으며 시험군의 1명은 사망하였습니다. 몇 명의 환자들은 췌장염 병력이 있었습니다. 약물 투여부터 질환 발생까지의 시간은 다양하였습니다.
새로운 악성 종양
새로운 악성 종양의 전체 발생률은 위약군에서는 4.3%, 시험군에서는 4.8%였습니다. 유방 (위약군 0.7% vs. 시험군 0.9%), 생식계통 (위약군 0.2% vs. 시험군 0.5%), 위장관계 (위약군 0.6% vs. 시험군 0.9%)와 관련된 새로운 악성 종양이 보고되었습니다. 약물 노출과의 인과관계는 확립되지 않았습니다.
② 남성 골다공증 환자의 골밀도 증가를 위한 치료
남성 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성은 1년, 무작위, 이중 눈가림, 위약대조 임상시험에서 평가되었습니다. 총 120명의 남성은 위약을, 120명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하투여 받았습니다. 모든 남성은 매일 칼슘 1000 mg과 비타민D 800 IU 이상을 보충하도록 하였습니다.
모든 원인에 의한 사망률은 위약군에서는 0.8% (n=1), 시험군에서는 0.8% (n=1)이었습니다. 치명적이지 않은 중대한 유해사례 발생률은 위약군에서는 7.5%, 시험군에서는 8.3%였습니다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 위약군, 시험군 각각 0%, 2.5%였습니다.
남성 골다공증 환자의 5% 이상에서 보고되었으며, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 등 통증 (위약군 6.7%, 시험군 8.3%), 관절통 (위약군 5.8%, 시험군 6.7%), 비인두염 (위약군 5.8%, 시험군 6.7%)이었습니다.
심각한 감염
심각한 감염은 위약군에서 1명 (0.8%)의 시험대상자에서 보고되었고 시험군에서는 없었습니다.
피부 반응
표피 및 진피 유해사례 (예. 피부염, 습진 및 발진)는 위약군에서 4명 (3.3%), 시험군에서 5명 (4.2%)의 시험대상자에서 보고되었습니다.
턱뼈 괴사
턱뼈 괴사는 보고된 바 없습니다.
췌장염
췌장염은 위약군에서 1명 (0.8%), 시험군에서 1명 (0.8%)의 시험대상자에서 보고되었습니다.
새로운 악성 종양
새로운 악성 종양은 위약군에서는 발생하지 않았고 시험군에서는 4명 (3.3%)의 환자에서 보고되었습니다 (3명은 전립선암, 1명은 기저세포암종).
③ 글루코코르티코이드 유발성 골다공증의 치료
글루코코르티코이드 유발성 골다공증 치료에 대한 이 약의 안전성은 7.5 mg/일 이상의 경구 프레드니손(또는 동등)으로 치료받은 20 ~ 94세(평균 연령 63세)의 795명의 환자(남성 30%, 여성 70%)을 대상으로 한 2년, 무작위, 다기관, 이중 눈가림, 평행군, 활성 대조 임상시험의 1년차 1차 분석에서 평가되었습니다. 총 384명의 환자는 5 mg의 경구 비스포스포네이트(활성 대조군)를 매일 복용하였고 394명의 환자는 이 약 60mg을 매 6개월마다 1회 피하 투여 받았습니다. 모든 환자는 매일 칼슘 1000 mg과 비타민D 800 IU 이상을 보충하도록 하였습니다.
모든 원인에 의한 사망률은 활성 대조군에서는 0.5% (n = 2), 시험군에서는 1.5% (n = 6)이었습니다. 중대한 유해사례 발생률은 활성 대조군에서는 17%, 시험군에서는 16%였습니다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 활성 대조군, 시험군 각각 3.6%, 3.8%였습니다.
글루코코르티코이드 유발성 골다공증 환자의 2% 이상에서 보고되었으며, 활성 대조군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 아래 표에 기술되어 있습니다.
표 2. 글루코코르티코이드 유발성 골다공증 환자에 대한 임상시험 결과 2% 이상에서 보고되었으며, 활성 대조군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응
[&C2]* 기저 류마티스성 다발성 근육통의 악화 사례
턱뼈 괴사
턱뼈 괴사는 보고된 바 없습니다.
비정형 전자하부(subtrochanteric) 및 골간(diaphyseal) 골절
이 약을 투여한 환자 1명에서 비정형 대퇴골 골절이 보고되었습니다. 비정형 대퇴골 골절 진단 시점까지 이 약에 노출된 기간은 8.0개월이었습니다.
심각한 감염
심각한 감염은 활성 대조군에서 15명 (3.9%), 시험군에서 17명 (4.3%) 보고되었습니다.
피부 반응
표피 및 진피 이상사례 (예. 피부염, 습진 및 발진)는 활성 대조군에서 16명 (4.2%), 시험군에서 15명 (3.8%)의 시험대상자에서 보고되었습니다.
④ 안드로겐 차단요법(Androgen Deprivation Therapy)을 받고 있는 비전이성 전립선암 환자 또는 아로마타제 저해제(Aromatase Inhibitor) 보조요법을 받고 있는 여성 유방암 환자의 골 소실 치료
안드로겐 차단요법을 받고 있는 남성 비전이성 전립선암 환자의 골 소실 치료에 대한 이 약의 안전성은 48~97세의 남성 1,468명을 대상으로 한 3년, 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 다국가 임상시험에서 평가되었습니다. 총 725명의 남성은 위약, 731명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하 투여받았습니다. 모든 남성은 매일 칼슘 1000 mg 과 비타민D 400 IU 이상을 보충하도록 하였습니다.
중대한 유해사례의 발생률은 위약군에서 30.6%, 시험군에서 34.6%였습니다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 위약군, 시험군에서 각각 6.1%, 7.0%였습니다.
아로마타제 저해제 보조요법을 받고 있는 비전이성 유방암 여성 환자의 골 소실 치료에 대한 이 약의 안전성은 35~84세의 폐경 후 여성 252명을 대상으로 한 2년, 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 다국가 임상시험에서 평가되었습니다. 총 120명의 여성은 위약, 129명은 이 약 60 mg을 매 6개월마다 1회 피하 투여받았습니다. 모든 여성은 매일 칼슘 1000 mg 과 비타민D 400 IU 이상을 보충하도록 하였습니다.
중대한 유해사례의 발생률은 위약군에서 9.2%, 시험군에서 14.7%였습니다. 유해사례로 인해 임상시험을 중단한 시험대상자 비율은 위약군, 시험군에서 각각 4.2%, 0.8%였습니다.
안드로겐 차단요법을 받고 있는 전립선암 환자 또는 아로마타제 저해제 보조 요법을 받고 있는 유방암 환자에서 이 약 투여 후 10% 이상에서 보고되고, 위약군보다 시험군에서 더 빈번하게 보고된 약물이상반응은 관절통 (위약군 13.0%, 시험군 14.3%)과 등 통증 (위약군 10.5%, 시험군 11.5%)이었습니다. 팔다리 통증 (위약군 7.7%, 시험군 9.9%)과 근골격통 (위약군 3.8%, 시험군 6.0%)도 보고되었습니다. 안드로겐 차단요법을 받고 있는 남성 비전이성 전립선암 환자에서 높은 빈도로 백내장이 관찰되었습니다 (위약군 1.2%, 시험군 4.7%). 저칼슘혈증 (혈청 칼슘 < 8.4 mg/dL)은 시험군 시험대상자에서만 1개월 시점 방문에서 보고되었습니다 (위약군 0%, 시험군 2.4%).
2) 시판 후 사용경험
이 약 시판 후 다음과 같은 약물유해반응이 보고되었습니다.
• 약물 관련 과민반응 : 아나필락시스, 발진, 두드러기, 얼굴부종, 홍반
• 저칼슘혈증 : 중증 증상성 저칼슘혈증
• 중증 사례를 포함한 근골격통
• 부갑상선 호르몬(PTH) : 중증 신 손상 환자 (크레아티닌 청소율 < 30 mL/min) 또는 투석을 받고 있는 환자에서 혈청 PTH의 뚜렷한 상승
• 이 약 중단 후 다발성 척추 골절
• 피부 및 점막의 태선모양 약물 발진 (예, 편평태선 유사반응)
• 탈모
3) 면역원성
이 약은 다른 치료용 단백질처럼 면역원성이 나타날 가능성이 있습니다. 이 약을 5년까지 투여한 시험대상자의 1% 미만 (8,113명 중 55명)에서 이 약에 대한 항체가 생성되었습니다. 이들 중 중화항체에 대하여 양성을 보인 시험대상자는 없었습니다. 항체 생성이 약동학 프로파일, 독성 프로파일 또는 임상반응의 변화와 연관이 있다는 증거는 없었습니다.
○ 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
위험성 요약
이 약은 태아 손상을 일으킬 수 있기 때문에 임신한 여성에서의 사용이 금기입니다. 임신한 여성에게서 어떤 종류든이상 발달에 대한 약물 관련 위해성에 대한 정보를 제공할 수 있는 이 약의 임부 사용 정보는 충분하지 않습니다.사이노몰거스 원숭이에서 임신 기간 동안 매달 체중에 근거한 사람에서의 추천 용량의 50배 높은 용량으로의 이 약의 자궁 내 노출은 유산, 사산, 출생 후 사망의 증가 및 림프절 결여, 비정상적 뼈 성장, 그리고 신생아 성장 저하를 증가시켰다.
데이터
동물시험 데이터
출생 전 발달에 대한 이 약의 영향은 사이노몰거스 원숭이와 유전자 제거로 RANK 리간드(RANKL)를 없앤 유전자 결손 마우스에서 연구되었습니다. 임신 20일째에서 시작해서 임신 전체 기간 동안 이 약을 체중에 근거한 사람에서의 추천 용량의 50배 높은 용량에 해당하는 약리학적 활성 용량으로 피하 투여한 사이노몰거스 원숭이에서 유산, 사산, 출생 후 사망이 증가하였습니다. 새끼에서 겨드랑이, 서혜부, 아래 턱, 장간막 림프절 결여, 비정상적 뼈 성장, 골강도 감소, 조혈 감소, 치아 형성이상, 치열 부정, 신생자 성장 감소가 발견되었습니다. 출생부터 1개월까지의 영아기 동물은측정 가능한이 약 혈중 농도를 보였습니다(모체 농도의 22-621%).
출생부터 6개월까지 회복 기간 후, 골질(quality)과 골강도는 정상으로 돌아왔다. 치아 형성이상은 분명하였으나 치아 맹출(이돋이)에 대한 이상 영향은 없었습니다. 아래 턱과 장간막 림프절은 작지만 존재하였으나 겨드랑이와 서혜부 림프절 결여는 남아있었습니다. 회복된 동물 한 마리의 여러 조직에서 아주 적은 정도에서 중등도의 무기질 침착이 관찰되었습니다. 출산 전 모체 손상의 증거는 없었습니다; 출산하는 동안 드물게 모체에 대한 이상 영향이 발생하였습니다. 모체 유선 발달은 정상이었습니다. 50 mg/kg 용량만 평가되어 이 시험에 대하여 태자 최대무독성량(NOAEL)은 확립되지 않았습니다.자궁에서 이 약에 노출되었던 6개월령의 새끼 암컷의 유선 조직병리는 정상이었습니다; 그러나, 발달 및 수유에 대해 완전히 평가되지 않았습니다.
RANKL 결손 마우스에서 RANKL (데노수맙의 표적)이 없으면 태자 림프절 무발생(agenesis)을 일으켰고, 출생 후의 치아 상태 및 뼈 성장에 장애를 야기하였습니다. 임신한 RANKL 결손 마우스는 모체 유선의 변형 성숙을 보였고 이는 수유 장애를 야기하였습니다.
이 약에 의한 최기형성을 일으키지 않는 용량은 알려지지 않았습니다. 하지만, 사이노몰거스 원숭이에서 22.9 ng/mL의 Cmax가 이 약의 NOEL(RANKL을 저해하지 않음)로 확인되었습니다.
2) 수유부
위험성 요약
사람의 모유에서의 이 약의 존재 여부, 수유 받은 영아에의 영향, 또는 모유 생성에 대한 영향과 관련된 정보는 없습니다. 사이노몰거스 원숭이의 모유에서이 약 마지막 용량 투여 후 1개월까지 이 약이 검출되었으며(모유 : 혈청 비 0.5% 이하) 모체 유선 발달은 정상이었고 수유 장애도 없었습니다. 그러나, RANKL 결손 마우스가 모체 유선의 변형성숙을 보였으며 이로 인해 수유 장애를 보였습니다.
3) 생식 능력이 있는 여성 및 남성
동물 시험 결과에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 일으킬수 있습니다.
임신 검사
이 약의 치료를 시작하기에 앞서, 임신 가능성이 있는 여성의 임신 상태를 확인합니다.
피임
여성
가임 여성에게 치료 기간 동안과 이 약을 마지막으로 투여한 후 최소 5개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권장합니다.
남성
이 약은 이 약을 투여 받은 남성의 정액 중 낮은 농도(혈청 노출의 약 2%)로 존재하였습니다. 성관계를 통해 여성 배우자에게 전달될 수 있는 이 약의 최대량은 처방량인 60 mg을 피하주사 하였을때 보다 11,000배, 원숭이에서의 NOEL보다 최소 38배 낮다.
따라서, 여성 배우자 혹은 태아가 정액으로 인하여 약물학적으로 의미있는 농도의 이 약에 노출될 것으로는 보이지 않으므로 남성의 콘돔 사용은 필요하지 않습니다.
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○ 소아에 대한 투여이 약은 소아의 높은 뼈 성장 속도 및 이 약의 장골 성장과 생치에 대한 잠재적 부정적 영향으로 인하여 4세 이하의 소아에게 권장되지 않습니다. 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.
이 약은 성장판이 열려 있는 소아의 뼈 성장 장애를 일으킬 수 있으며, 치아 맹출(이돋이)을 저해할 수 있습니다. 신생자기의 랫드에 Fc와 결합한 osteoprotegerin(OPG-Fc)을 10 mg/kg 용량 이하로 투여하여 RANKL(이 약 치료의 표적)을 저해하는 것은 뼈 성장 및 치아 맹출(이돋이) 저해와 관련이 있었습니다. 체중(mg/kg)에 기초하여, 청소년기의 영장류에 데노수맙을 사람 권장용량(60 mg을 매 6개월마다 투여) 보다 10배 및 50배 (10, 50 mg/kg 용량) 투여하였을 때, 비정상적 성장판이 나타났고, 이는 이 약의 약리학적 활성과 일치하는 것으로 간주됩니다.
자궁 내에서 데노수맙에 노출되었던 사이노몰거스 원숭이는 골이상, 겨드랑이, 서혜부, 아래 턱, 및 장간막의 림프절 결여, 조혈 감소, 치열 부정(malalignment), 신생자 성장 감소를 보였습니다. 출생 후 노출이 중단되었을 때 골이상은 회복되었지만, 겨드랑이와 서혜부의 림프절은 출생 후 6개월에도 결여되어 있었습니다.
8○ 고령자에 대한 투여
고령 환자에서 용량 조절이 필요하지 않습니다.
이 약의 임상시험에 참여한 총 시험대상자 중, 9,943명(76%)은 65세 이상이었으며, 3,576명(27%)은 75세 이상이었습니다. 남성 골다공증 시험대상자 중 133명(55%)은 65세 이상이었으며 39명(16%)은 75세 이상이었습니다.글루코코르티코이드 유발성 골다공증 시험대상자 중, 355명(47%)은 65세 이상이었으며 132명(17%)는 75세 이상이었습니다.
고령 환자와 젊은 환자 사이에서 이 약의 안전성 및 유효성은 전반적인 차이를 보이지 않았으며, 다른 임상적 경험의 보고 결과 고령 환자와 젊은 환자 사이의 반응 차이가 없었으나, 일부 고령 환자에서 이 약에 대해 더 큰 감수성을 보였습니다.
9. 신 장애 환자에 대한 투여
신 장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않습니다.
임상시험에서 중증의 신기능 장애 환자(크레아티닌 청소율 < 30 mL/min) 또는 투석을 받고 있는 환자에서 저칼슘혈증의 위험이 더 높았습니다. 이 약을 중증의 신기능장애 환자나 투석을 받고 있는 환자에게 투여하였을 때의 유익성-위험성 프로파일을 고려해야 합니다. 칼슘 및 무기질 수치(인 및 마그네슘)를 임상적으로 모니터링하는 것을 적극 권장합니다. 중증의 신기능장애 환자나 투석을 받고 있는 환자가 적절한 양의 칼슘 및 비타민 D를 복용하는 것이 중요하다.
10. 간 장애 환자에 대한 투여
이 약의 약동학에 대한 간 장애의 영향을 평가한 임상시험은 없습니다.
11. 과량 투여시의 처치
이 약을 과량 투여한 경험은 없습니다. 임상시험에서 이 약은 매 4주마다 180 mg까지 투여된 바 있습니다 (6개월 이상 누적 용량 1,080 mg 까지)
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